La FDA aprobó el 1 de mayo de 2026 vepdegestrant (VEPPANU, Arvinas) para adultos con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para el receptor de estrógeno (RE), HER2-negativo y con mutación de ESR1 cuya enfermedad ha progresado tras al menos una línea de terapia endocrina. La autorización es notable por la molécula, no solo por la indicación: vepdegestrant es una quimera dirigida a la proteólisis (PROTAC) de administración oral, un agente heterobifuncional que recluta la propia maquinaria ubiquitina-proteasoma de la célula para destruir el receptor de estrógeno en lugar de simplemente bloquearlo. Es el primer fármaco de esta clase en llegar al mercado estadounidense. Junto con él, la FDA aprobó Guardant360 CDx como diagnóstico complementario para identificar tumores con mutación de ESR1.

Lo que el ensayo realmente demostró

La aprobación se basó en VERITAC-2 (NCT05654623), un ensayo aleatorizado, abierto y de fase 3 publicado en The New England Journal of Medicine. Incluyó a 624 pacientes que habían recibido una línea previa de un inhibidor de CDK4/6 más terapia endocrina, y hasta una línea adicional de terapia endocrina; fueron aleatorizados 1:1 a vepdegestrant 200 mg por vía oral una vez al día o fulvestrant 500 mg por vía intramuscular. El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP) según revisión central independiente ciega, evaluado tanto en el subgrupo con mutación de ESR1 como en la población total.

Entre los 270 pacientes con mutaciones de ESR1, la mediana de SLP fue de 5.0 meses (IC del 95%, 3.7 a 7.4) con vepdegestrant frente a 2.1 meses (IC del 95%, 1.9 a 3.5) con fulvestrant: un hazard ratio de 0.58 (IC del 95%, 0.43 a 0.78; P<0.001).

En la población aleatorizada total, el beneficio no se mantuvo: la mediana de SLP fue de 3.8 frente a 3.6 meses (HR 0.83; IC del 95%, 0.69 a 1.01; P=0.07).

Esa divergencia —una clara victoria en el subgrupo definido por biomarcadores, un fracaso en el conjunto— es precisamente la razón por la que la ficha técnica se restringe a la enfermedad con mutación de ESR1 y por la que el diagnóstico complementario importa. Las mutaciones de ESR1 son un mecanismo de resistencia adquirida a la terapia endocrina previa, y son el contexto en el que el mecanismo de un degradador resulta más plausiblemente ventajoso. (La propia revisión de la FDA reportó una cifra del subgrupo marginalmente diferente para los mismos datos —HR 0.57; IC del 95%, 0.42 a 0.77; P=0.0001— frente al HR de 0.58 de la publicación de NEJM. Las cifras citadas arriba siguen el informe revisado por pares de NEJM; la pequeña discrepancia refleja el conjunto de datos regulatorios de la FDA.)

Seguridad: no es un fármaco benigno

En el ensayo, el 23.4% de los pacientes tratados con vepdegestrant presentó un evento adverso de grado 3 o superior frente al 17.6% de los pacientes tratados con fulvestrant; los eventos adversos llevaron a la interrupción del tratamiento en el 2.9% del grupo de vepdegestrant frente al 0.7% del grupo de fulvestrant. La mayoría de los eventos fueron de grado bajo. Según la información de prescripción, las reacciones adversas más frecuentes (≥10%) incluyeron fatiga, dolor musculoesquelético, náuseas, disminución del apetito y anomalías de laboratorio —elevación de AST y ALT, anemia (disminución de la hemoglobina) y neutropenia (disminución de los neutrófilos)—, por lo que el panorama de daños es más amplio que el único agregado de grado 3 o superior.

Dos advertencias de la ficha técnica son clínicamente relevantes. Primero, prolongación del intervalo QTc: la información de prescripción advierte que vepdegestrant puede prolongar el intervalo QT (QTc), lo que puede provocar arritmias potencialmente mortales, y aconseja una monitorización seriada con ECG —un ECG antes de iniciar el tratamiento y de nuevo aproximadamente cuatro semanas después del inicio, con corrección de la hipopotasemia y la hipomagnesemia antes y durante el tratamiento—; la ficha técnica indica a los clínicos no iniciar el fármaco en pacientes con un QTc superior a 470 msec. Segundo, toxicidad embriofetal: con base en datos en animales y en su mecanismo, vepdegestrant puede causar daño fetal y no debe usarse durante el embarazo. Dado que el cáncer de mama también afecta a mujeres premenopáusicas, esto importa en la práctica: la ficha técnica aconseja a las mujeres con capacidad reproductiva usar un método anticonceptivo no hormonal eficaz durante el tratamiento y durante al menos 2 semanas después de la última dosis.

El ensayo fue financiado por Pfizer y Arvinas.

El resultado valida la degradación dirigida de proteínas como estrategia clínica. Todavía no demuestra una ventaja en supervivencia, y la magnitud del efecto en términos absolutos —menos de tres meses de SLP mediana adicional en el subgrupo con mutación de ESR1— es modesta. Los datos de supervivencia global eran inmaduros en el análisis primario.