El osimertinib neoadyuvante alcanza el criterio de valoración anatomopatológico (~25% frente a 2%) en un ensayo de fase III de cáncer de pulmón con mutación de EGFR resecable — la señal de supervivencia aún no es significativa

Administrar el inhibidor de EGFR osimertinib (Tagrisso) antes de la cirugía —no solo después— aumentó la proporción de cánceres de pulmón con mutación de EGFR resecables que volvieron al patólogo casi libres de tumor viable. En el ensayo de fase III NeoADAURA, el fármaco elevó la tasa de respuesta patológica mayor (MPR) hasta aproximadamente una cuarta parte de los pacientes, frente a alrededor del 2% con quimioterapia sola. Conviene anteponer dos advertencias: la MPR es un sustituto anatomopatológico, no un resultado de supervivencia, y el criterio de valoración de supervivencia relevante para el paciente no fue estadísticamente significativo en este análisis interino. Y el osimertinib neoadyuvante (antes de la cirugía) es experimental: no está aprobado para este uso. El osimertinib está aprobado actualmente solo después de la cirugía (adyuvante, según ADAURA) y en la enfermedad metastásica con mutación de EGFR.

Este ensayo se aplica a un grupo reducido: pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutación de EGFR (deleción del exón 19 o L858R) resecable, en estadio temprano (estadio II–IIIB, incluido N2), que son candidatos quirúrgicos. No dice nada sobre la enfermedad metastásica con mutación de EGFR ni sobre el cáncer de pulmón sin mutación de EGFR.

NeoADAURA (NCT04351555), patrocinado por AstraZeneca, asignó al azar a 358 de estos pacientes en proporción 1:1:1 a osimertinib neoadyuvante más quimioterapia con platino (121 pacientes), monoterapia con osimertinib (117) o placebo más quimioterapia (120), cada uno seguido de cirugía. El ensayo está activo pero ya no recluta.

El criterio de valoración que se alcanzó (un sustituto anatomopatológico)

El criterio de valoración primario fue la MPR —definida como ≤10% de células tumorales viables en el tumor primario pulmonar resecado con un margen R0— mediante revisión anatomopatológica central enmascarada. La tasa de MPR fue del 26% (IC del 95%, 18 a 34) con osimertinib más quimioterapia, del 25% (IC del 95%, 17 a 34) con osimertinib solo y del 2% (IC del 95%, 0 a 6) con placebo más quimioterapia. Ambos brazos de osimertinib alcanzaron significación estadística, con odds ratios frente al control de 19.82 (IC del 95.002%, 4.60 a 85.33; p<0.0001) para la combinación y de 19.28 (IC del 99.9%, 1.71 a 217.39; p<0.0001) para la monoterapia. Esas odds ratios son grandes pero imprecisas: la tasa de eventos casi nula con quimioterapia sola deja intervalos de confianza amplios, uno de ellos abarcando dos órdenes de magnitud. Y lo fundamental: la MPR es una medida anatomopatológica, no una medida de cuánto viven los pacientes ni de cuánto tiempo permanecen libres de cáncer.

Una cuarta parte de los pacientes alcanzó una respuesta patológica mayor, frente a aproximadamente un 2% con quimioterapia sola, pero eso es un sustituto anatomopatológico. La lectura de la supervivencia a largo plazo apenas ha comenzado, y la señal temprana todavía no ha superado el propio umbral de significación del ensayo.

La respuesta patológica completa, un criterio de valoración secundario, alcanzó el 9% (IC del 95%, 4 a 15) con osimertinib solo y el 4% (IC del 95%, 1 a 9) con la combinación, frente al 0% (IC del 95%, 0 a 3) con el control.

La advertencia reside en los datos de supervivencia. La supervivencia libre de eventos (EFS) —el criterio de valoración secundario que más importa para saber si el momento neoadyuvante cambia los desenlaces— se analizó en un análisis interino con solo un 15% de madurez de los datos. El hazard ratio (HR) de EFS para osimertinib más quimioterapia frente al control fue de 0.50 (IC del 99.8%, 0.17 a 1.41; p=0.04), pero el artículo señala que esto no alcanzó significación en el umbral bilateral preespecificado de 0.002, y el intervalo de confianza cruza 1.0. Para la monoterapia con osimertinib, el HR fue de 0.73 (IC del 95%, 0.40 a 1.35), y no se realizó ninguna comparación estadística formal. Las tasas de EFS a doce meses fueron del 93%, 95% y 83%, pero son tempranas. Un sustituto anatomopatológico alcanzado hoy no garantiza un beneficio de supervivencia mañana.

Dos advertencias estructurales importan para interpretar los datos de EFS. Primero, el propio artículo señala como una limitación el uso de la MPR como sustituto: la MPR se eligió como criterio de valoración primario para mantener el estudio pequeño y obtener resultados pronto, no porque sustituya a la supervivencia global. Segundo, el ensayo es en la práctica perioperatorio: alrededor del 80–86% de los pacientes que se sometieron a cirugía en cada brazo pasaron a recibir osimertinib adyuvante (82% en la combinación, 86% en la monoterapia con osimertinib, 80% en el control; tratamiento estándar según ADAURA), lo que, según los autores, se espera que afecte al análisis final de EFS. La señal de EFS neoadyuvante no debe interpretarse de forma aislada.

En cuanto a la seguridad, los eventos adversos de grado ≥3 durante el periodo neoadyuvante ocurrieron en el 36% de los pacientes con osimertinib más quimioterapia, el 13% de los pacientes con osimertinib solo y el 33% de los pacientes con placebo más quimioterapia; los investigadores no notificaron nuevos problemas de seguridad. Cabe destacar que la monoterapia con osimertinib logró una MPR comparable con la menor toxicidad de grado ≥3, un resultado que merece seguimiento a medida que maduren los datos de EFS.