El conjugado anticuerpo-fármaco Trodelvy (sacituzumab govitecan) de Gilead Sciences no alcanzó su objetivo principal de prolongar significativamente la supervivencia global en TROPiCS-04, un ensayo de fase 3 en cáncer urotelial metastásico o localmente avanzado irresecable intensamente pretratado, según los resultados publicados en el registro federal de ensayos.

El estudio abierto aleatorizó a 711 pacientes cuya enfermedad había progresado tras quimioterapia con platino y un inhibidor de punto de control PD-1/PD-L1, comparando Trodelvy frente a la quimioterapia en monoterapia a elección del médico —paclitaxel, docetaxel o vinflunina—. Según la descripción del brazo del ensayo, sacituzumab govitecan se administró a 10 mg/kg por vía intravenosa los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días.

Un fallo por estrecho margen en supervivencia

La supervivencia global mediana fue de 10.3 meses con Trodelvy (IC del 95 % 9.1–11.8) frente a 9.0 meses con quimioterapia (IC del 95 % 7.5–9.7). El hazard ratio (HR) fue de 0.86 (IC del 95 % 0.73–1.02), con un valor de p de 0.0870, por debajo del umbral de significación estadística. Dado que el intervalo de confianza cruza 1.0, el ensayo no puede descartar que ambos brazos produzcan una supervivencia equivalente.

Una ventaja numérica de supervivencia de 1.3 meses que los datos no pueden distinguir estadísticamente del azar, frente a un mayor número de muertes por efectos adversos en el brazo de Trodelvy.

Varios criterios de valoración secundarios favorecieron numéricamente a Trodelvy. La supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador alcanzó 4.0 meses frente a 2.9 meses con quimioterapia (HR 0.81; IC del 95 % 0.68–0.95; p=0.0117), pero la supervivencia libre de progresión evaluada mediante revisión central independiente ciega no fue significativa (mediana de 4.2 frente a 3.6 meses; HR 0.86; IC del 95 % 0.72–1.03; p=0.1095).

Las cifras de respuesta dependieron de quién hiciera la evaluación. La tasa de respuesta objetiva según la revisión central independiente ciega fue del 22.5 % con Trodelvy frente al 13.8 % con quimioterapia (p=0.0022), y la tasa de beneficio clínico según esa misma revisión fue del 29.9 % frente al 20.5 % (p=0.0034). La tasa de beneficio clínico evaluada por el investigador fue aún mayor, del 31.5 % frente al 21.9 % (p=0.0032). Pero, al no haberse alcanzado el criterio de valoración principal, el esquema de pruebas jerárquicas del ensayo hace que estos resultados secundarios sean descriptivos y no confirmatorios; no establecieron un beneficio clínico neto.

Un exceso de muertes relacionadas con el tratamiento

La ausencia de beneficio en supervivencia se vio agravada por una señal de seguridad. La actualización de Gilead de octubre de 2024 y los datos presentados en ESMO Asia 2024 informaron de un mayor número de muertes por efectos adversos en el brazo de Trodelvy que en el brazo de quimioterapia. Estas muertes en exceso se produjeron principalmente al inicio del tratamiento y estuvieron impulsadas por complicaciones neutropénicas, incluida la infección. Se notificaron efectos adversos surgidos del tratamiento de grado 5 (mortales) en aproximadamente el 7 % de los pacientes tratados con Trodelvy frente a aproximadamente el 2 % de los tratados con quimioterapia.

El resultado se produce en un contexto terapéutico difícil. Los pacientes que entraban en TROPiCS-04 ya habían agotado los dos pilares del tratamiento del cáncer urotelial avanzado, y el propio brazo comparador de quimioterapia refleja las limitadas opciones restantes. Trodelvy había contado con la aprobación acelerada en Estados Unidos en esta indicación: la FDA se la concedió el 13 de abril de 2021, sobre la base de la tasa de respuesta observada en el ensayo de fase 2 de un solo brazo TROPHY-U-01 (tasa de respuesta objetiva confirmada del 27.7 %, IC del 95 % 19.6–36.9, en 112 pacientes), con la aprobación continuada supeditada a un estudio confirmatorio. TROPiCS-04 sirvió como ese ensayo confirmatorio.

La base de la retirada fue un balance beneficio-riesgo desfavorable —la ausencia de beneficio en supervivencia combinada con el exceso de muertes relacionadas con la toxicidad— y no el fallo de eficacia de forma aislada. Gilead procedió en octubre de 2024 a retirar voluntariamente la indicación en cáncer urotelial, en consulta con la FDA, y la FDA anunció la retirada definitiva de la aprobación el 22 de noviembre de 2024.

El ensayo figura como completado, con la finalización principal en julio de 2025. La publicación en el registro no aborda los siguientes pasos regulatorios, y el perfil de seguridad detallado y cualquier análisis de subgrupos preespecificado quedan pendientes de publicación revisada por pares. Por ahora, la conclusión es inequívoca: en el criterio de valoración que más importaba, la diferencia entre Trodelvy y la quimioterapia no fue estadísticamente significativa, y el fármaco conllevó un exceso de muertes relacionadas con el tratamiento.